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ALIMENTACIÓN

EPIGENÉTICA





Carlos Herrero Carcedo



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EPIGENÉTICA





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TABLA DE CONTENIDOS







1. Epigenética



2. Epigenética y Enfermedades



3. Dadores de Grupos Metilo



4. Alimentación Epigenética



5. Disruptores Endocrinos



6. Abreviaturas



1. Epigenética



Nuestro organismo está formado por 30 billones de células, 30 millones de millones, todas con el mismo genoma. En el núcleo de cada célula somática humana se encuentran 23 pares de cromosomas que contienen la información genética. Cada cromosoma es una molécula de ADN de unos dos metros de longitud, asociada a ARN y proteínas.

El ADN es un polímero constituido por nucleótidos, los cuales se componen de tres sustancias diferentes: el ácido fosfórico, un monosacárido del tipo pentosa (desoxirribosa) y una base nitrogenada cíclica que puede ser púrica (adenina o citosina) o pirimidínica (timina o guanina). Las dos largas cadenas de nucleótidos, en forma helicoidal, se mantienen unidas gracias a los enlaces entre las bases nitrogenadas de ambas hélices, únicamente se enlazan adenina con timina y citosina con guanina. La información genética del ADN reside en la secuencia de las bases nitrogenadas en la cadena de nucleótidos.

Cada cromosoma es el resultado de diferentes niveles de compactación de la doble hélice del ADN. En un primer nivel, el ADN se une con las proteínas estructurales llamadas histonas (H1, H2A, H2B, H3 y H4). Unos 146-200 pares de bases de ADN se enrollan alrededor de un octámero de histonas (dos H3, dos H4 y dos dímeros H2A/H2B) y sobre este complejo se une la histona H1, encargada de sellar los dos giros del ADN, llamándose a la estructura resultante el nucleosoma. Estos nucleosomas se repiten formando una estructura de ADN tipo collar o cadena de perlas. En el siguiente nivel de compactación, la cadena de nucleosomas se enrolla formando un solenoide. De igual forma, este solenoide se pliega para formar la fibra de cromatina, que a su vez es compactada formando nuevos bucles. Finalmente, una nuevo grado de compactación dará lugar a un denso paquete de cromatina, formándose los brazos de los cromosomas.

Los genes son secuencias lineales dispersas de nucleótidos que se encuentran en la molécula de ADN y que codifican las instrucciones necesarias para la síntesis de proteínas. El ADN contiene 25.000 genes que dirigen todas las actividades metabólicas celulares. Un gen es la unidad de almacenamiento de información que se hereda de padres a hijos y el genoma es el conjunto de secuencias de ADN que caracterizan a una persona. Se podría comparar a los nucleótidos con letras, a los genes con frases y al genoma con una enciclopedia donde cada tomo es un cromosoma.

La epigenética estudia los cambios heredables que afectan a la expresión génica, activación o desactivación de los genes, pero que no implican modificaciones en la secuencia del ADN.

Las modificaciones epigenéticas son las variaciones del grado de compactación de la cromatina, es decir, de la información que regula la expresión de los genes en respuesta a señales del medio ambiente. Una cromatina compacta y poco accesible provocará silenciamiento génico mientras que una estructura cromatínica menos enrollada y más permisiva favorecerá que la maquinaria celular lea la información del ADN y pueda producir proteínas necesarias para las actividades metabólicas de las células.

Las marcas epigenéticas que modifican la estructura de la cromatina, en respuesta a factores del medio ambiente como la dieta, el estrés, la actividad física, la obesidad, el tabaquismo, los fármacos, los pesticidas, el ambiente intrauterino, la hipoxia, los disruptores endocrinos, la microbiota intestinal, la inflamación, los metales pesados, los compuestos químicos, etc., cambiarán la regulación de la expresión génica en el sentido de apagado, desactivación o silenciamiento génico o en el sentido de encendido, activación o expresión de los genes.

Los mecanismos epigenéticos que modulan la expresión génica son la metilación del ADN, las modificaciones postraduccionales de las histonas, el silenciamiento génico mediado por ARNs no codificantes, los complejos remodeladores de la cromatina ATP-dependientes, los complejos proteicos Polycomb y Trithorax y la dinámica nuclear.

La metilación del ADN controla la expresión génica de una forma directa, al impedir la unión de factores de transcripción, e indirecta, al inducir una cromatina más compacta. El proceso consiste en la adición de un grupo metilo en el carbono 5 de las citosinas que están en los dinucleótidos citosina-fosfato-guanina (CpG). Los CpG con la citosina metilada están distribuidos a lo largo de la secuencia de genes mientras que los no metilados suelen concentrarse en regiones llamadas islas CpG. La metilación del ADN se encuentra catalizada por las ADN metiltransferasas (DNMTs). Estas enzimas, específicas de las citosinas que forman parte de los CpG, median la transferencia del grupo metilo desde el donador universal de grupos metilo, la S-adenosil-L-metionina o SAM, al carbono 5 de la citosina.

Las histonas son proteínas básicas constituidas por un dominio globular y un dominio N-terminal, flexible y poco estructurado, al cual se le llama cola de histona. Las colas de histonas sobresalen fuera del nucleosoma y suelen unirse a otros nucleosomas, lo que daría lugar a una cromatina no modificada más enrollada y a una mayor represión transcripcional. Las colas de histonas que sufren acetilaciones de las lisinas se recogen en una estructura de menor longitud impidiendo su unión con otros nucleosomas. De esta forma, la cromatina se encuentra menos compacta y más accesible a proteínas reguladoras que promueven la expresión génica. La acetilación (adición de un grupo acetilo) de las lisinas de las colas de histonas es regulada por las histona acetiltransferasas (HATs), con efecto activador de la transcripción, mientras que la desacetilación (eliminación de un grupo acetilo) es mediada por las histona desacetilasas (HDACs) y promueve la represión transcripcional. Otra modificación postraduccional de las colas de histonas es la metilación de las lisinas, catalizada por las histona metiltransferasas (HMTs) y cuyo efecto dependerá del residuo de lisina que se encuentre metilado. Generalmente, las lisinas metiladas suelen unirse con proteínas que enrollan la cromatina e inducen silenciamiento de genes asociados.

Otro mecanismo epigenético es la regulación de la expresión génica mediada por ARNs no codificantes (ARNnc), moléculas de ácido ribonucleico funcionales, con alta especificidad por secuencias de ADN, que no se traducen en proteínas. Estos ARNs no codificantes suelen ser de dos tipos, pequeños o largos. Los microARNs son genes endógenos que salen del núcleo y forman los ARNs pequeños interferentes, los cuales son los que regulan la expresión de genes endógenos. Por otra parte, los lncARNs parecen cambiar la expresión génica a través de la modificación de la cromatina, la activación transcripcional y la inducción de la degradación del ARN mensajero.

Los complejos remodeladores de la cromatina ATP-dependientes varían la estructura de la cromatina mediante el desplazamiento de nucleosomas dentro de la misma hebra de ADN, el desenrollamiento del ADN sobre el octámero de histonas, el desensamblaje del nucleosoma y la transferencia del octámero a otra hebra diferente, y el intercambio de dímeros de histonas.

La familia de proteínas Polycomb y Trithorax son esenciales para la herencia estable de un gen, ya sea en su estado silenciado o activo. Ambos complejos multiproteicos funcionan de forma antagónica. Las proteínas Polycomb inducen silenciamiento génico y los complejos Trithorax bloquean el silenciamiento que producen estas proteínas Polycomb.

Existen grupos de genes organizados y localizados a lo largo de un cromosoma que participan en vías comunes de regulación, independientemente de la distancia cromatínica que les separe y la proximidad entre los dominios a expresar. Esta cooperación optimiza los recursos empleados en la regulación, procesamiento y transporte de los productos de la expresión de los genes y favorece la co-regulación de los genes, incluso de forma intercromosomal.

El genoma o la secuencia completa de ADN no es capaz de explicar la complejidad de las funciones de la célula. Su conocimiento no es suficiente para determinar por qué células con el mismo ADN pueden diferenciarse en más de 200 tipos celulares que conforman el cuerpo humano. La secuencia de ADN única y exclusiva de cada persona contiene, simplemente, las instrucciones para la formación de proteínas necesarias en las actividades metabólicas celulares. Podría decirse que el genoma humano es el hardware, la enciclopedia compuesta de letras juntas, ininteligibles y sin ortografía en donde se halla toda nuestra información genética única.

El epigenoma, sin embargo, son las etiquetas químicas que se establecen sobre el ADN e histonas y que regulan la activación o desactivación de genes, es decir, la expresión génica, sin cambiar la secuencia del ADN. El epigenoma sería el software que controla las instrucciones contenidas en el genoma, las reglas de ortografía de los diferentes tomos de la enciclopedia que permiten su lectura y escritura. Una parte del epigenoma se hereda de padres a hijos y, de igual forma, cuando las células se dividen, una parte de estas marcas epigenéticas se transmiten a la siguiente generación celular para que continúen siendo células especializadas de un determinado tipo celular. El epigenoma de cada individuo también es único y depende de factores internos y externos. Las marcas químicas sobre el ADN y las histonas varían cuando las células se especializan y a lo largo de las diferentes etapas de la vida de un individuo. Asimismo, el epigenoma se transforma como adaptación a las condiciones del estilo de vida que dispongamos y al grado de exposición a los factores ambientales presentes en los diferentes periodos de nuestra vida. Las modificaciones epigenéticas establecidas por los factores del medio ambiente pueden aumentar la protección de la salud o incrementar el riesgo a sufrir enfermedades metabólicas.

La longitud conjunta del ADN de una persona (30 billones de células por 2 metros de longitud del ADN por célula = 60.000 millones de kilómetros) equivale a 5 veces el diámetro del sistema solar. Esta cantidad inmensa de información ha tenido que solventar dos grandes inconvenientes, el empaquetamiento en el minúsculo compartimento del núcleo celular y la localización y activación de genes concretos en un preciso instante de un determinado momento. Las histonas y la cromatina ha permitido solucionar ambas dificultades. Las histonas, pequeñas proteínas sobre las que se enrolla el ADN para formar los nucleosomas, han evolucionado genéticamente adquiriendo mayor diversidad y funcionalidad, permitiendo mejorar el empaquetamiento y las funciones del ADN. La cromatina, polímero dinámico formado por una sucesión de nucleosomas posicionados de forma heterogénea, cataloga y registra ordenadamente el genoma y transmite señales al ADN, en respuesta a condiciones del medio ambiente, indicando la expresión o represión de ciertos genes.


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